¿Son los genéricos igual de seguros que los medicamentos de marca?

Repaso en detalle de los medicamentos genéricos en diez preguntas con el Pr. Jean-Paul Tillement*, farmacólogo, miembro de la Academia Nacional Francesa de Medicina y de la Academia Nacional Francesa de Farmacia.

¿Qué es un medicamento genérico?

Cualquier medicamento, sea cual sea, se compone de un principio activo, responsable de sus efectos terapéuticos, y de excipientes que lo protegen y le confieren su forma farmacéutica (comprimido, cápsula, jarabe, solución inyectable…), recuerda el Pr. Tillement. Un medicamento genérico tiene la misma composición de principio activo que su correspondiente medicamento de marca. Las sales, ésteres, isómeros, complejos...de una sustancia dada son considerados como un mismo principio activo, ya que liberan en el organismo la misma molécula, en las mismas cantidades y con la misma velocidad.

En cambio, los excipientes pueden ser diferentes de los utilizados en el medicamento de marca. La presentación del medicamento, su velocidad de disolución, su gusto…, y a veces incluso su forma farmacéutica pueden verse modificados. Evocados con menor frecuencia, el embalaje también puede ser diferente pero debe conservar el mismo tipo de envase (ampolla de cristal antiUV, frasco cuentagotas, blíster aislante…) e indicar claramente el nombre del principio activo.

Sin embargo, un genérico puede ser estrictamente idéntico a su medicamento de marca cuando procede de las mismas cadenas de fabricación. Para limitar la competencia, el laboratorio que desarrolla el medicamento de marca puede, de hecho, comercializar su propio genérico o confiarle su fabricación a una de sus filiales (autogenérico).

¿Qué consecuencias puede comportar que los excipientes sean diferentes?

Los excipientes no comportan ninguna acción terapéutica por sí mismos. Sin embargo, pueden intervenir en la actividad del medicamento liberando el principio activo en un lugar preciso y/o de manera más o menos rápida (comprimidos gastrorresistentes o de liberación prolongada, por ejemplo). “En ese caso, los excipientes utilizados en los genéricos se escogen para que se comporten como los del medicamento de marca, las pruebas lo demuestran”, precisa el Pr. Tillement.

El uso de excipientes diferentes también puede suscitar desconfianza porque, en apariencia, el medicamento ha cambiado.  De este modo, un jarabe con un sabor poco habitual puede enfurruñar a los niños y un comprimido con un tamaño, forma o color diferente puede inquietar a determinadas personas (efecto nocebo). Por otro lado, sucede que los enfermos que toman muchos medicamentos los confunden. Sin embargo, según un estudio realizado este mismo año sobre la percepción de los españoles ante los mediamentos genéricos, 9 de cada 10 españoles confía plenamente en los medicamentos genéricos. Ahora bien, la AESEG (Asociación Española de Medicamentos Genéricos) también recomienda la aplicación de medidas para fomentar la demanda de medicamentos genéricos a través de incentivos, formación e información a los médicos, farmaceúticos y pacientes, puesto que España todavía se sitúa a la cola en la prescripción de genéricos dentro de la UE, con tan solo un 6,5% de cuota de mercado frente a la media europea del 30-35%.

¿Existen excipientes con “efectos relevantes”?

La presencia de excipientes con efecto relevante, responsables de alergias o intolerancias (aspartamo, lactosa, aceite de ricino, etc.), constituye otra fuente de inquietud. No obstante, esto sucede tanto en el caso de los medicamentos de marca como en el de los genéricos. Los diez años que separan la introducción en el mercado de los dos medicamentos permite, en general, desembocar en un genérico bien aceptado por la mayoría de la población (disminución del número de excipientes, preferencia por los no alérgenos, etc.).

Estos excipientes son idénticos en el prospecto del medicamento y en el repertorio de los grupos genéricos, accesible para los médicos y farmacéuticos. El Pr. Tillement observa que, incluso aunque una persona no haya presentado una sensibilidad concreta, la sustitución del medicamento de marca se realiza preferiblemente con un genérico sin excipiente con efecto relevante o con los mismos excipientes que los del medicamento de marca administrado hasta ese momento.

¿Podemos estar seguros de que un genérico tiene la misma eficacia?

Rara vez los genéricos son el objeto de los estudios clínicos en cuanto a su eficacia. “No resulta útil querer estudiar de nuevo los efectos terapéuticos del principio activo de un medicamento genérico puesto que es el mismo que el del medicamento de marca”, justifica el Pr. Tillement. “En cambio, resulta esencial demostrar que el principio activo se libera en el organismo de la misma manera que con el medicamento de marca (misma cantidad, misma velocidad).Es lo que denominamos la bioequivalencia.”

Los estudios de bioequivalencia comparan en las personas sanas las concentraciones sanguíneas del principio activo liberado por el genérico y por el medicamento de marca. El número de voluntarios (de 12 a 40) está determinado de antemano en función de las características del medicamento. De hecho, determinadas moléculas son reabsorbidas, transformadas y eliminadas con mayor o menor rapidez en función de ciertos factores como la genética, la edad o el peso.

Se les administra tanto el genérico como su medicamento de marca al conjunto de voluntarios, en un orden aleatorio y respetando un intervalo entre ambos lo suficientemente largo como para eliminar la primera especialidad (ensayos cruzados). La concentración de principio activo se mide de forma regular en la sangre para trazar la curva de su evolución en función del tiempo. La bioequivalencia se establece cuando las curvas del genérico y de su medicamento de marca se consideran como no diferentes, teniendo en cuenta un intervalo de tolerancia asociado a las diferencias entre individuos y a las diferencias en una misma persona. 

¿Cómo entender el intervalo de tolerancia 80-125%?

Los parámetros que caracterizan las curvas de bioequivalencia son la cantidad de principio activo disponible (área sobre la curva o “ASC”) y su concentración máxima (vértice de la curva o “Cmáx.”). El Pr. Tillement explica: “La tolerancia de 80-125% se aplica a los parámetros ASC y Cmáx,lo cual, en realidad, permite una diferencia de concentración sanguínea de aproximadamente un 5% entre un genérico y su medicamento de marca, que es la misma que se tolera entre los diferentes lotes de fabricación de un medicamento.”

Al imaginar que una persona empieza su tratamiento con una dosis insuficiente de un genérico y después una segunda persona también indica “dosis insuficiente” en relación al medicamento original, la diferencia de concentración se sitúa en un máximo del 10%. Para evitar este tipo de situación, y limitar las confusiones entre medicamentos, se supone que el farmacéutico entrega el mismo genérico cada vez.

Algunos medicamentos, los que denominamos “de margen terapéutico estrecho”, presentan una concentración eficaz próxima a la que puede provocar efectos indeseables. En concreto, permiten tratar la epilepsia, los problemas de coagulación, la diabetes, determinadas patologías cardíacas o la tiroides. Su intervalo de tolerancia es reducido (90-111%).

Se recomienda conservar la primera especialidad prescrita, que se trata del medicamento de referencia o de un genérico, en el caso de los antiepilépticos (la ansiedad asociada a la sustitución podría favorecer la aparición de crisis), la levotiroxina (la posología requiere una gran precisión), los parches de fentanilo y los antibióticos producidos por fermentación. Sin embargo, para seguir esta recomendación es necesario que el farmacéutico sea fiel a su proveedor de genéricos y el paciente a su farmacéutico.

¿Cuáles son los límites de los estudios de bioequivalencia?

Los estudios de bioequivalencia se realizan en voluntarios sanos, es decir, a menudo son hombres, no enfermos, no fumadores, que no toman ningún medicamento, de unos 20-40 años y de la misma estatura. El Pr. Tillement explica que se trata de estudiar el medicamento, y por tanto, limitar al máximo los factores de variabilidad propios de los voluntarios.

Para limitar los costes, la mayoría de los estudios de bioequivalencia se realizan en América del Norte, en el sur de África o en India, donde las inspecciones han puesto de manifiesto importantes disfunciones (falsificaciones). Ahora bien, sólo se inspeccionan entre 10 y 15 emplazamientos cada año, lo que determina los que presentan más riesgo. Entre 2004 y 2009, de 35 ensayos de bioequivalencia realizados en India, se invalidaron 19 y se suspendieron los procedimientos que debían autorizar la entrada en el mercado de los correspondientes genéricos. El objetivo es mutualizar más los resultados de estos controles en Europa y en el ámbito internacional.

Sin embargo, no parece que los genéricos comercializados se hayan visto afectados por estas malas prácticas. En 2009, después de haber realizado 2.070 estudios de bioequivalencia en 12 años, la Food and Drug Administration, agencia norteamericana de vigilancia de los medicamentos, observó una bioequivalencia satisfactoria en el 98% de los casos. Asimismo, las publicaciones más sólidas sobre el plan científico se pronuncian por un efecto idéntico de los tratamientos con genéricos o con medicamentos de marca tanto en lo que se refiere a su eficacia como a sus efectos secundarios.

¿En qué condiciones un medicamento genérico obtiene la autorización para su comercialización?

La autorización para la comercialización de un medicamento distribuido en España puede ser europea, otorgada por la Agencia Europea del Medicamento, y que sea válida en todos los estados miembros, o nacional, otorgada por el Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad a través de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).

Para que su genérico obtenga una autorización de comercialización, el laboratorio solicitante debe presentar las pruebas de bioequivalencia, así como un dossier que certifique su calidad farmacéutica. El Pr. Tillement concreta: “El dossier de Normas de Correcta Fabricación describe la calidad farmacéutica del medicamento.Incluye pruebas físico-químicas que confirman la identidad y la pureza del principio activo, estudios de similitud sobre los aspectos que pueden afectar a la liberación de la sustancia activa, como su granulometría o su viscosidad, el listado de impurezas que deben permanecer en las mismas proporciones que las del medicamento original, etc.”

El origen de las materias primas, su transporte, la fabricación (lugar, método, reproductibilidad, controles, etc.), el acondicionamiento, las medidas de vigilancia aplicadas, etc. deben documentarse con tanto cuidado como en el caso de un medicamento de marca.

¿Cómo controlar los medicamentos subtratados en el extranjero?

Los principios activos de los medicamentos, tanto genéricos como de marca, proceden de más del 80% de países del exterior de la Comunidad Europea. Las autoridades sanitarias realizan menos controles y señalan más diferencias con las buenas prácticas de los laboratorios, especialmente en India y China. En julio de 2013, una directiva reforzará las exigencias relativas a la importación de principios activos, pues los emplazamientos de producción de excipientes no son inspeccionados.

En cambio, la fabricación (combinación de los excipientes y del principio activo) y el envase de los genéricos se realizan en el 95% de los casos en Europa, donde los emplazamientos se inspeccionan cada tres años. Los laboratorios también tienen la obligación de asegurar que los proveedores de materias primas respeten las buenas prácticas, en los lugares de almacenamiento, durante el transporte, etc. En cada laboratorio, una persona está especialmente designada para ser legalmente responsable del respeto de las normas en vigor.

¿Se realiza un seguimiento de los genéricos en cuanto al plan de los efectos indeseables?

Los genéricos pueden ser objeto de declaración de efectos indeseables, exactamente del mismo modo que los medicamentos de marca. En la práctica, sin embargo, parece más complicado ya que el médico liberal, que no sabe con qué especialidad se ha substituido el medicamento original, se ve obligado a contactar con el farmacéutico.

 El sistema aplicado a nivel europeo no permite diferenciar los medicametnos de un mismo grupo genérico, a menudo designados con su denominación cómun internacional (DCI). Por tanto, es difícil saber de este modo si el efecto indeseable mencionado es común en todo el conjunto del grupo o específico de una de sus especialidades (por ejemplo, el genérico del laboratorio X).

¿Podemos confiar en los genéricos?

A la luz de los informes publicados a finales de 2012 y de los hechos publicados por sus amigos médicos, el Pr. Jean-Paul Tillement* ofrece su propio consejo sobre los genéricos: “Se han producido algunos fallos, pero yo creo que esto se ha acabado.Las condiciones reclamadas por las autoridades administrativas permiten evitar cualquier problema.Sin embargo, el riesgo se produce cuando las normas no se respetan, cuando no se tienen todas las garantías en relación al origen de las materias primas, especialmente del principio activo.Esto afecta al conjunto de los medicamentos.Para asegurar la trazabilidad y facilitar los controles, es obligatorio limitar la subcontratación, los múltiples intermediarios en los países terceros, y controlarla.Para evitar los errores en la sustitución, es necesario trabajar sobre la información a presentar, tanto a profesionales de la salud como a los pacientes, y confiar en el farmacéutico.”

A. Plessis

 

Fuentes:

Entrevista con el Pr. Jean-Paul Tillement, farmacólogo, miembro de la Academia Nacional Francesa de Medicina y de la Academia Nacional Francesa de Farmacia. 

Asociación española de medicamentos genéricos  

Otros contenidos del dosier: Medicamentos genéricos

Comentarios